O filme conta a história verídica do assassino que se auto-intitulava Zodíaco. Na década de 60 e 70 ele mandou cartas e códigos se responsabilizando por crimes cometidos e alertando sobre novos ataques. Na época dos crimes,. o repórter Paul Avery (Downey Jr.) se envolveu tanto na história que até ele foi ameaçado. A investigação policial, que era comandada por David Toschi, não conseguiu prender nenhum suspeito, e com o fim dos crimes e das cartas, o caso foi perdendo a importância.
No mesmo jornal que Paul Avery trabalhava, existia um jovem cartunista (Graysmith) que ficou fascinado com o assassino, aos poucos sua facinação virou obsessão e ele mesmo começou a investigar o caso e juntar todas as provas e evidências, sempre com pequenos auxílios secretos de David Toschi. Após seguir algumas pistas ele próprio conheceu alguns possíveis suspeitos, não demorou para que o cartunista começasse a receber estranhos telefonemas que provavelmente eram feitos pelo Zodíaco. O filme termina como na vida real, nenhuma pessoa foi presa e o principal suspeito morreu antes que pudesse ser reconhecido por um sobrevivente de seus ataques.
Como o filme é baseado no livro que Robert Graysmith escreveu após todas as suas investigações, ele vai além de contar somente a história do assassino, ele mostra como a polícia americana se atrapalhou para resolver o caso e como as vidas de todos os envolvidos se transformaram com os sinistros e macabros assassinatos. David Fincher conseguiu criar um grande filme com toda esta trama, um filme de suspense que assusta somente em uma cena, uma cena com tanta tensão que parece que somos nós espectadores que estamos sendo perseguidos pelo suposto assassino. Após Seven e Zodíaco, tenho certeza que qualquer roteiro sobre algum assassino-serial será enviado primeiramente para David Fincher, ele fica tão a vontade com o tema que o resultado será sempre incrível.